Behandlungspotenzial der Kräuterextraktverbindung Isoliquiritigenin bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Jun 27, 2023

7. August 2023

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von der Hong Kong Baptist University

Untersuchungen unter der Leitung von Wissenschaftlern der Hong Kong Baptist University (HKBU) ergaben, dass Isoliquiritigenin (ISL), ein aus der chinesischen Kräutermedizin Lakritze isoliertes Flavonoid, das Fortschreiten von Bauchspeicheldrüsenkrebs hemmen kann. Es könnte auch die Wirksamkeit herkömmlicher Chemotherapeutika bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs verbessern. Es ist das erste Mal, dass eine Forschungsgruppe über das krebshemmende Potenzial von ISL bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs berichtet.

Die Forschungsergebnisse wurden in der internationalen Fachzeitschrift Phytomedicine veröffentlicht und kürzlich auf dem Jahreskongress der European Association for Cancer Research 2023 vorgestellt, der vom 12. bis 15. Juni in Turin, Italien, stattfand.

Bauchspeicheldrüsenkrebs wird oft als „stiller Killer“ bezeichnet, da die meisten Patienten kaum oder gar keine Symptome verspüren, bis er fortgeschritten ist und sich ausgebreitet hat. Laut der Global Cancer Statistics 2020 der International Agency for Research on Cancer liegt das Verhältnis von Mortalität zu Inzidenz von Bauchspeicheldrüsenkrebs bei mehr als 93 %. Es ist die vierthäufigste Krebstodesursache in Hongkong.

Die Whipple-Operation (Pankreatikoduodenektomie) ist die einzige verfügbare kurative Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Allerdings sind nur 20 % der Patienten für eine Resektion geeignet und die Rezidivrate ist hoch. In nicht resektablen Fällen und bei Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs bleibt das Chemotherapeutikum Gemcitabin (GEM) die Hauptbehandlung. Dennoch weist die GEM-basierte Kombinationstherapie eine ausgeprägte Chemoresistenz mit schwerwiegender systemischer Toxizität auf.

Auf der Suche nach alternativen Behandlungsmethoden für Bauchspeicheldrüsenkrebs untersuchte ein Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Joshua Ko Ka-Shun, außerordentlicher Professor der Lehr- und Forschungsabteilung der School of Chinese Medicine an der HKBU, alle potenziellen Krankheitsmarker für Bauchspeicheldrüsenkrebs und die biologischen therapeutische Aktivitäten von sekundären Pflanzenstoffen aus der Heilpflanze Glycyrrhiza glabra (Lakritze oder Gancao auf Chinesisch) mithilfe der Netzwerkpharmakologie.

Netzwerkpharmakologie ist eine aufstrebende Disziplin, die die molekularen Wechselwirkungen eines Arzneimittelmoleküls in einer lebenden Zelle mithilfe komplexer Berechnungen systematisch katalogisiert und sich zu einem wichtigen Werkzeug bei der Entdeckung pflanzlicher Arzneimittel entwickelt hat. Mit diesem Ansatz identifizierte das Team ISL als potenzielles Antikrebsmittel zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Mit einer Reihe von Zellexperimenten konnte das Team nachweisen, dass ISL das Wachstum von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen unterdrückt und Apoptose (programmierten Zelltod) induziert. Bei zwei menschlichen Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zelllinien, denen ISL-Konzentrationen von 12,5 μM bzw. 25 μM verabreicht wurden, waren die Zellüberlebensraten etwa 50 % bzw. 80 % niedriger als bei den Kontrollzellen ohne Anwendung von ISL. Der Prozentsatz der Apoptose im Spätstadium betrug in den beiden Zelllinien 11 % bzw. 13 %, verglichen mit weniger als 5 % in den Kontrollzellen.

„ISL verfügt über die einzigartige Eigenschaft, das Fortschreiten von Bauchspeicheldrüsenkrebs durch die Blockade der Autophagie zu hemmen, einem natürlichen Prozess, bei dem die Körperzellen beschädigte oder unnötige Bestandteile ausscheiden. Die Blockade der Autophagie im Spätstadium führt in unseren Experimenten zum Tod von Krebszellen.“ sagte Dr. Ko.

Das Forschungsteam verwendete außerdem ein Mäusetumormodell, um die Wirksamkeit von ISL bei der Hemmung des Wachstums von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen in vivo zu untersuchen. Die Mäuse wurden in drei Gruppen eingeteilt, wobei GEM (GEM-Gruppe), ISL (ISL-Gruppe) und kein Behandlungsmittel (Kontrollgruppe) angewendet wurden. Die ISL-Gruppe wurde weiter in zwei Untergruppen aufgeteilt, die mit 30 mg/kg und 60 mg/kg ISL behandelt wurden.

Am 21. Tag des Experiments betrugen die Tumorvolumina der Kontrollgruppe 1.000 mm3 und der GEM-Gruppe 400 mm3. Die Tumorvolumina der beiden ISL-Untergruppen, die mit 30 mg/kg und 60 mg/kg ISL behandelt wurden, betrugen etwa 500 mm3 bzw. 300 mm3. Die Ergebnisse zeigten, dass ISL vergleichbare Behandlungseffekte wie GEM zeigte. Im Vergleich zu GEM zeigte ISL bei Mäusen weniger Nebenwirkungen, darunter Neutropenie (Abfall der Anzahl weißer Blutkörperchen), Anämie und Körpergewichtsverlust.

Aktuelle Chemotherapeutika der ersten Wahl bei Bauchspeicheldrüsenkrebs, wie GEM und 5-Fluorouracil (5-FU), werden häufig mit Chemoresistenz in Verbindung gebracht. Dies liegt daran, dass diese Medikamente eine Autophagie auslösen, die das Wachstum von Krebszellen begünstigt und somit ihre Behandlungswirkung gefährdet.

Um das Potenzial von ISL bei der Bekämpfung der Chemoresistenz von GEM und 5-FU zu untersuchen, führte das Forschungsteam Experimente mit Bauchspeicheldrüsenkrebszellen durch, die mit GEM oder 5-FU allein und GEM oder 5-FU zusammen mit ISL behandelt wurden. Die Wachstumshemmungsrate von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen, die zusammen mit GEM und ISL angewendet werden, ist 18 % höher als bei alleiniger Anwendung von GEM, während die Wachstumshemmungsrate bei Verwendung von 5-FU und ISL zusammen 30 % höher ist als bei alleiniger Anwendung von 5-FU. Die Ergebnisse zeigten, dass ISL die Behandlungswirkung von Chemotherapeutika verstärken kann, indem es die Autophagie blockiert, die zum Absterben von Krebszellen führt.

„Die Ergebnisse dieser Studie eröffnen einen neuen Weg für die Entwicklung von ISL als neuartigen Autophagie-Hemmer bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Wir hoffen, mit anderen Forschungspartnern zusammenzuarbeiten, um die Wirksamkeit und mögliche klinische Anwendung von ISL bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs weiter zu bewerten.“ sagte Dr. Ko.

Mehr Informationen: Zhu Zhang et al., Isoliquiritigenin hemmt das Fortschreiten von Bauchspeicheldrüsenkrebs durch Blockade der p38-MAPK-regulierten Autophagie, Phytomedizin (2022). DOI: 10.1016/j.phymed.2022.154406